علماء يبتكرون أول نموذج لـ"فأر بشرى" يتمتع بنظام مناعي كامل يشبه الإنسان

نجح علماء في مركز علوم الصحة بجامعة تكساس في سان أنطونيو، في إنشاء نموذج فأر بشري بنظام مناعي بشري وميكروبيوم معوي يشبه الإنسان، وقادر على تحفيز استجابات أجسام مضادة محددة، وذلك وفقًا لما نشره موقع Medical Express.

كان هدف المشروع المتعدد السنوات، والذي ظهر في عدد أغسطس 2024 من مجلة Nature Immunology، هو التغلب على قيود النماذج البشرية الحية المتاحة حاليًا من خلال إنشاء فأر مؤنسن بنظام مناعي بشري متطور وعملي بالكامل.

وتُستخدم الفئران على نطاق واسع في الأبحاث البيولوجية والطبية الحيوية لأنها صغيرة وسهلة التعامل وتشترك في العديد من العناصر المناعية والخصائص البيولوجية مع البشر ويمكن تعديلها وراثيًا بسهولة.

ولكن العديد من الجينات المسئولة عن الاستجابة المناعية لدى الفئران، والتي يزيد عددها على 1600 جين، لا تتفق مع نظيراتها لدى البشر، الأمر الذي يؤدي إلى اختلافات أو أوجه قصور في قدرة الفئران على التنبؤ بالاستجابات المناعية لدى البشر، وهذا جعل من توافر نموذج "مؤنسن" للفأر قادر على إعادة إنتاج الاستجابات المناعية لدى البشر بأمانة أولوية قصوى.

تم إنشاء أول فئران متحولة إلى فئران بشرية في ثمانينيات القرن العشرين لمحاكاة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والاستجابة المناعية البشرية لفيروس نقص المناعة البشرية، وتم إنشاء الفئران المتحولة إلى فئران بشرية، ولا تزال تُصنع منذ ذلك الحين، عن طريق حقن فئران تعاني من نقص المناعة بخلايا ليمفاوية محيطية بشرية أو خلايا جذعية مكونة للدم أو خلايا بشرية أخرى.

ولكن النماذج السابقة والحالية لا تعمل على تطوير نظام مناعي بشري يعمل بكامل طاقته، كما أن عمرها قصير ولا تنتج استجابات مناعية فعّالة، وهذا يجعلها غير مناسبة لتطوير علاجات مناعية بشرية حية، أو نمذجة الأمراض البشرية، أو تطوير لقاحات بشرية.

بدأ فريق العلماء بقيادة الدكتور باولو كاسالي، أستاذ أشبيل سميث بجامعة تكساس وأستاذ الأبحاث المتميز في قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة والوراثة الجزيئية في كلية جو آر وتيريزا لوزانو للطب، حيث يتمتع كاسالي بخبرة 5 سنوات عقود من الخبرة في مجال البحوث الطبية الحيوية في علم المناعة وعلم الأحياء الدقيقة وهو باحث رائد في علم الوراثة الجزيئي وعلم الوراثة فوق الجينية لاستجابة الأجسام المضادة، بحقن الفئران الطافرة NSG W41 المصابة بنقص المناعة داخل القلب (البطين الأيسر) بخلايا جذعية بشرية تم تنقيتها من دم الحبل السري.

بعد بضعة أسابيع، بمجرد إنشاء الطعم، يتم تجهيز الفئران هرمونيًا باستخدام 17b-estradiol (E2)، وهو الشكل الأكثر فعالية ووفرة من هرمون الاستروجين في الجسم، وقد تم تحفيز التجهيز الهرموني بواسطة هرمون الاستروجين من خلال أبحاث سابقة أجراها كاسالي وآخرون تشير إلى أن هرمون الاستروجين يعزز بقاء الخلايا الجذعية البشرية، ويعزز تمايز الخلايا الليمفاوية البائية وإنتاج الأجسام المضادة للفيروسات والبكتيريا.

وتمتلك الفئران المأهولة الناتجة، والتي تسمى  TruHuX  للإنسان الحقيقي، أو "THX"، نظام مناعي بشري متطور بالكامل ويعمل بكامل طاقته، بما في ذلك العقد الليمفاوية، والمراكز الجرثومية، وخلايا الظهارة البشرية في الغدة الزعترية، والخلايا الليمفاوية التائية والبائية البشرية، والخلايا الليمفاوية البائية للذاكرة، والخلايا البلازمية التي تنتج أجسامًا مضادة ذاتية وأجسامًا مضادة عالية التحديد مطابقة لتلك الموجودة في البشر.

أظهرت فئران THX استجابات أجسام مضادة محايدة ناضجة لـ Salmonella Typhimurium وفيروس كورونا بعد التطعيم ولقاح كورونا من شركة فايزر الكعتمد على تقنية mRNA كما أن فئران THX المؤنسنة قابلة أيضًا لتطوير مناعة ذاتية كاملة لمرض الذئبة الجهازية بعد حقنة من pristane، وهو زيت يحفز الاستجابة الالتهابية.

وقال كاسالي إن اكتشاف فأر مؤنسن  THX  يفتح الباب أمام إجراء تجارب على البشر في الجسم الحي، وتطوير العلاجات المناعية مثل مثبطات نقاط التفتيش للسرطان، وتطوير لقاحات بكتيرية وفيروسية للبشر، فضلاً عن نمذجة العديد من الأمراض البشرية، كما يأمل أن يجعل النهج الجديد استخدام الرئيسيات غير البشرية في الأبحاث الطبية الحيوية المناعية والميكروبيولوجية أمراً عتيقاً.

وبما أن الأبحاث السابقة حول تأثير هرمون الاستروجين والجهاز المناعي نادرة، يأمل كاسالي أن يحفز هذا الاكتشاف المزيد من الأبحاث في هذا الموضوع.

وقال كاسالي: "من خلال الاستفادة بشكل حاسم من نشاط هرمون الاستروجين لدعم الخلايا الجذعية البشرية وتمايز الخلايا المناعية البشرية واستجابات الأجسام المضادة، توفر فئران THX منصة لدراسات الجهاز المناعي البشري وتطوير اللقاحات البشرية واختبار العلاجات".

باستخدام نموذج الفأر المؤنسن THX، يقوم مختبر  Casali  الآن بالتحقيق في الاستجابة المناعية البشرية الحية لفيروس  كورونا على المستويين الجهازي والمحلي، وخلايا الذاكرة البشرية  B، والاعتماد على المستقبل النووي RORα لتوليدها والأحداث التي تؤدي إلى التعبير عن RORα واختلال التنظيم.

كما يقومون باستكشاف العوامل والآليات الجينية التي تتوسط في توليد الخلايا البلازمية البشرية، وهي مصانع الخلايا التي تنتج الأجسام المضادة - حرفيًا الآلاف في الثانية - للبكتيريا أو الفيروسات أو الخلايا السرطانية